La storia di Diablo III, ambientata nello stesso universo dei precedenti, inizia a New Tristram venti anni dopo l'uccisione del Signore della Distruzione, Baal, il potente demone, fratello di Mephisto e di Diablo.
Egli aveva corrotto la Pietra del Mondo, l'antica roccia magica che da millenni rappresentava e garantiva l'ordine sul mondo di Sanctuary.

L'arcangelo Tyrael fu così costretto a frantumare la pietra in mille pezzi, tramite il lancio della sua spada incantata, la Sciabola di Luce, cambiando definitivamente le sorti del mondo, ma al tempo stesso salvando l'Umanità dall'inesorabile fine che gli spettava.
Gli eroi che hanno affrontato gli eserciti dell'inferno, e sono stati abbastanza fortunati da riuscire a sopravvivere; purtroppo per loro, alla fine delle loro imprese sono impazziti: le loro fragili menti umane mai avrebbero potuto comprendere ciò di cui erano stati testimoni, tanto meno potevano accettarlo.

La maggior parte della popolazione del mondo di Sanctuary è tuttora all'oscuro delle loro gesta, e i pochi che avevano visto, una volta salvatisi, hanno tentato di dimenticare i terrificanti ricordi di quei momenti, mentendo anche a se stessi pur di preservare la propria sanità mentale. Privilegio che però gli stessi eroi non hanno saputo concedersi, in nome della verità: essi ora vivono ai margini del mondo, sull'orlo della follia. Nuovi eroi dunque si apprestano ad affrontare le orde dei tre Signori del Male (solo il barbaro è sopravissuto), e stavolta il loro compito sarà più gravoso che mai.