Gli avvenimenti di Mass Effect 2 avranno luogo due anni dopo gli eventi narrati in Mass Effect.[4] Dopo aver fermato l'invasione dei Razziatori, con la sconfitta di Saren e del suo esercito di Geth, il Comandante Shepard si trova alle prese con la misteriosa scomparsa di intere colonie umane. Collaborando con l'organizzazione Cerberus, Shepard viaggerà attraverso la galassia per reclutare "una dozzina tra i più pericolosi operativi della galassia" con cui fronteggiare la nuova minaccia